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【医学与健康科技创新工程项目进展快报第242期】

药物所张金兰/蒋建东团队揭示灯盏乙素靶向调控脑组织线粒体PDK2-PDC轴发挥神经保护作用

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2023926日,国际期刊Advanced Science(先进科学)在线发表了365365最快线路检测中心药物研究所张金兰研究员和蒋建东院士团队题为“Scutellarin Rescued Mitochondrial Damage through Ameliorating Mitochondrial Glucose Oxidation via the Pdk-Pdc Axis” 灯盏乙素通过调控Pdk-Pdc轴及线粒体有氧糖代谢挽救线粒体损伤的研究论文。该研究首次发现了灯盏乙素靶向脑组织线粒体丙酮酸脱氢酶激酶-丙酮酸脱氢酶复合物轴(PDK2-PDC)调控线粒体有氧代谢,挽救受损的线粒体,进而发挥神经细胞保护的作用。

灯盏乙素(4',5,6-羟基异黄酮-7-葡萄糖醛酸)是灯盏花(Erigeron breviscapus)的主要成分,已有研究证实灯盏乙素在心脑血管疾病治疗方面具有广泛的药理活性,临床已用于治疗心脑血管、痴呆等疾病。探究灯盏乙素发挥神经保护作用的机制和关键靶点具有重要价值。线粒体是细胞的能量工厂,线粒体生物能缺陷及其导致的葡萄糖基础代谢降低是促进神经退行性病变等神经系统疾病的关键病理生理调节因子之一。神经细胞和脑组织的功能高度依赖线粒体功能,神经递质代谢与神经细胞的能量代谢密切相关。

研究团队建立了靶向线粒体代谢及功能的活性成分发现和药效评价方法:首先基于活细胞能量代谢分析发现对线粒体有氧糖代谢有调控作用的活性物质,同时开展亚细胞水平线粒体蛋白组学和13C同位素标记代谢流示踪研究,明确活性物质调控的代谢物流向和通量,以及调控的代谢酶。然后基于激酶活性分析、质谱分析和分子生物学实验确证蛋白-活性成分结合作用及结合口袋,最终发现灯盏乙素靶向脑组织线粒体PDK2-PDC调控线粒体有氧代谢,提升线粒体膜电位水平并降低线粒体损伤,对脑缺血大鼠的神经损伤具有保护作用。该研究探索了通过调控PDK2-PDC轴治疗神经损伤和认知障碍的新潜在治疗方法,研究结果表明改善线粒体能量代谢缺陷的活性成分对神经系统疾病的治疗具有重要价值。

. 灯盏乙素靶向调控PDK2-PDC轴影响线粒体葡萄糖氧化代谢发挥神经保护作用

张金兰研究员和蒋建东院士为该论文的共同通讯作者;生宁副研究员、博士研究生张智慧与郑浩是该论文的共同第一作者。该项研究得到国家自然科学基金青年项目(82204341),365365最快线路检测中心医学与健康科技创新工程项目(2022-I2M-2-002)和国家重点研发计划 2019YFC1708901的经费支持。

论文链接:

 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303584